Η Σαμοθράκη δεν είχε ιδιαίτερη πολιτική σημασία στην αρχαιότητα, καθώς δεν διέθετε φυσικό λιμάνι, ωστόσο είχε μεγάλο θρησκευτικό ενδιαφέρον λόγω των Καβειρίων Μυστηρίων. Τα μυστήρια τελούταν στο χώρο του «Ιερού των Μεγάλων Θεών», που αποτελεί τώρα το σημαντικότερο αρχαιολογικό τόπο στο νησί.Λέγεται πως στα Καβείρια Μυστήρια συναντήθηκαν για πρώτη φορά οι γονείς του Μεγάλου Αλεξάνδρου, ο Φίλιππος Β' και η Ολυμπιάδα, και πως στο νησί πραγματοποιήθηκε η σύλληψη του μεγάλου στρατηλάτη. Στα Καβείρια Μυστήρια μπορούσαν να πάρουν μέρος ελεύθεροι πολίτες αλλά και δούλοι - σε αντίθεση με τα Ελευσίνια Μυστήρια, όπου απαγορευόταν η συμμετοχή των δούλων.Η Σαμοθράκη κατοικήθηκε για πρώτη φορά από τους Πελασγούς και αργότερα από τους Θράκες. Η αρχαία πόλη, η Παλαιόπολη, βρίσκεται στα βόρεια του νησιού, ενώ παραμένουν τα επιβλητικά αρχαία τείχη της, χτισμένα σε Κυκλώπειο ύφος. Στα τέλη του 8ου αιώνα π.Χ. το νησί αποικίσθηκε από Έλληνες της Σάμου. Καταλήφθηκε από τους Πέρσες το 508 π.Χ., αλλά αργότερα βρέθηκε κάτω από τον έλεγχο της Αθήνας. Στη συνέχεια και μέχρι το 168 π.Χ. βρισκόταν κάτω από μακεδονική κυριαρχία. Μετά τη Μάχη της Πύδνας η Σαμοθράκη απέκτησε ανεξαρτησία, αλλά το 70 μ.Χ. ο αυτοκράτορας Βεσπασιανός την ενέταξε στη Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία. Στο νησί εξορίστηκε, κατά τη διάρκεια της εικονομαχίας, και πέθανε ο χρονογράφος και άγιος της Ορθοδόξου Εκκλησίας Θεοφάνης ο ομολογητής (760-817μ.Χ.).Οι Βυζαντινοί ήταν οι επόμενοι κυρίαρχοι του νησιού μέχρι το 1204, αργότερα ήρθαν οι Ενετοί και μετά η Γενουάτικη οικογένεια των Γκατιλούζι (εξελ. Γατελούζοι) το 1355. Τα Γενουάτικα οχυρά παραμένουν, μάλιστα ο "Πύργος των Γκατιλούζι" αποτελεί ένα ακόμη πολύ σημαντικό μνημείο.
